Quand l’Histoire de la Pharmacie rencontre l’Histoire de la Chimie

SHPAu siège de la Société chimique de France, le 23 novembre dernier, la Société d’Histoire de la Pharmacie (SHP) et le Club d’Histoire de la Chimie (CHC) ont organisé une séance commune sur le thème « Industrie et Chimie thérapeutique ».

Autour de ce sujet, trois conférences ont été présentées lors de la réunion :

  • La sérendipité au service de l’innovation thérapeutique, par Claude MONNERET, membre de la SHP et du CHC ;
  • Les innovations pharmaceutiques liées à la production de Pénicilline, par André FROGERAIS, membre de la SHP ;
  • Ernest Fourneau et la méthodologie en chimie thérapeutique, par Olivier LAFONT, président de la SHP.

La sérendipité au service de l’innovation thérapeutique, par Claude Monneret

Claude MonneretLors de cette conférence, Claude Monneret, membre de l’Académie nationale de pharmacie, a présenté ses recherches sur la sérendipité.

Tout d’abord, il a évoqué la différence entre le hasard (fortuit, inexplicable, imprévisible) et la sérendipité (sagacité, le fait de profiter d’un événement que l’on ne cherchait pas pour avancer dans une découverte). Le mot serendipity a été créé par Horace Walpole (1717-1797), homme politique, écrivain et esthète britannique. Il s’est inspiré d’un ancien conte persan Voyages et aventures des trois princes de Serendip. L’île de Serendip est l’actuel Sri Lanka.

Les trois princes de Serendip
Voyage et aventures des trois princes de Serendip

À travers la présentation de plusieurs exemples, Claude Monneret nous a fait observer que la sérendipité est source de créativité et d’innovation dans des domaines aussi variés que la biologie, la physique et la thérapeutique. Cela s’observe notamment dans la découverte de nouveaux médicaments :

  • la Dépakine, antiépileptique : découverte dans les années 1960, lors des recherches sur la khelline (propriétés spasmolytiques) pour traiter l’épilepsie, au laboratoire du professeur Georges Carraz à Grenoble. Au cours d’expérimentations dans le laboratoire Berthier de Grenoble, ils se sont aperçus que l’un des composants étudiés était insoluble. Seul l’acide dipropylacétique, ou acide valproïque, s’avérait être un solvant convenable qui bloque les effets convulsifs.
  • la Navelbine®Javlor®, médicaments anticancéreux : Pierre Potier (1934-2006) et ses chercheurs, membres de l’Institut de chimie des substances naturelles (ICSN) de Gif-sur-Yvette, ainsi que le laboratoire de Pierre Fabre, partirent d’une hypothèse fausse comme la recherche d’un antidiabétique dans la pervenche de Madagascar pour isoler la vinblastine.
  • le cisplatine, utilisé en cancérologie : découvert par le chimiste Barnett Rosenberg (1926-2009), dans les années 1960. Il a remarqué que des produits d’électrolyse des électrodes de platine pouvaient inhiber la division cellulaire, en provoquant une réaction chimique entre le platine et les sels organiques. Le produit est commercialisé aux États-Unis à partir de 1978.
  • Barnett Rosenberg (1926-2009)
    Barnett Rosenberg (1926-2009)

    le Taxotère®, médicament anticancéreux : découvert par Pierre Potier lors de recherches sur la toxicité de l’if et l’isolement du Taxol®. Il fallait abattre beaucoup d’arbres pour obtenir un nombre de cellules satisfaisant. Cela posait un problème écologique. En effet, les ifs constituent un abri pour les chouettes tachetées. Le groupe pharmaceutique Bristol-Myers Squibb avait choisi de planter des milliers d’arbres, tandis que Pierre Potier a effectué des recherches sur le précurseur biogénétique. Une route devait être tracée à Gif-sur-Yvette, à l’emplacement du parc de de l’Institut de chimie des substances naturelles (ICSN) du CNRS. Il y avait un if européen dans cette partie du parc et l’équipe de Pierre Potier a récupéré les branches lors de l’abattage, ce qui leur a permis d’isoler un produit proche du Taxol®.

  • Autres découvertes dues à la sérendipité : les sulfamides hypoglycémiants (antidiabétique découvert par le professeur Auguste Louis Loubatières), le viagra, la pénicilline, le minoxidil, la ciclosporine, le lipiodol, le thalidomide, les médicaments psychiatriques (qui conduisent à la fin des « asiles de fous » et à une révolution du domaine psychiatrique).

Claude Monneret nous interpelle : « Et aujourd’hui, est-ce envisageable dans un laboratoire universitaire où il faut proposer des projets sans haut risque ? » La volonté de tout planifier, que ce soit dans le monde industriel ou dans le monde de la recherche universitaire, met en péril cet aspect pourtant riche en exemples fructueux.

« Le hasard ne favorise que les esprits préparés » Louis PASTEUR

Pour aller plus loin

Laboratoires Berthier-Derol, Grenoble. Brochures sur la Dépakine, consultables à la BIU Santé : ici.

Laboratoires Bristol-Myers Squibb. Brochures sur le Taxol. Consultables à la BIU Santé : ici.

LOUBATIERES, Auguste. Laboratoires Servier. Évolution et espoirs thérapeutiques en diabétologie. Orléans : Laboratoires Servier, 197?, 19 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

MONNERET, Claude. BOHUON, Claude. Fabuleux hasards : histoire de la découverte de médicaments. Les Ulis : EDP sciences, 2009, 139 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

RONELL, Avital. JAQUET, Christophe (trad.). Test drive : la passion de l’épreuve. Paris : Stock, 2009.

Les innovations pharmaceutiques liées à la production de Pénicilline, par André Frogerais

Andre-FrogeraisAndré Frogerais, membre de la SHP, a exposé les liens entre la production de la pénicilline et les innovations pharmaceutiques en France.

Dans les années 1930, aux États-Unis, l’industrie pharmaceutique connaît un grand changement dans son mode de fonctionnement. Il devient nécessaire de produire autrement. Les méthodes de fabrication se rationalisent. De nouvelles usines sont construites avec une nouvelle organisation des espaces qui s’inspire des usines automobiles. La fabrication de produits pharmaceutiques s’intensifie, notamment en raison de l’effort de guerre et de l’apparition de nouveaux médicaments comme la pénicilline.

Les laboratoires Maurice Robin. Source : Revue annuelle illustrée des hôpitaux et hospices de la ville de Paris, 1922-1923
Les laboratoires Maurice Robin. Source : Revue annuelle illustrée des hôpitaux et hospices de la ville de Paris, 1922-1923

En Europe, les conditions de travail étaient différentes. La période de la Seconde Guerre mondiale n’a pas permis de développer l’industrie pharmaceutique. Puis, la période de la Libération voit l’arrivée de la pénicilline en France, importée par les Américains qui l’ont découverte en 1929. Il devient nécessaire d’en produire : c’est même un « devoir national ». Des industriels sont chargés de cette production : le Laboratoire Rhône-Poulenc et les Laboratoires Roussel. La pénicilline est sensible à l’humidité et allergisante. Il est indispensable de construire des locaux fermés et climatisés pour la production de cet antibiotique.

Usine de fermentation de Roussel, construite à Romainville en 1946. Source : BIU Santé - Fonds Janot
Usine de fermentation de Roussel, construite à Romainville en 1946. Source : BIU Santé – Fonds Janot

De nouvelles usines sont construites sur ce schéma comme l’usine de fermentation de Roussel, à Romainville en 1946, ou l’usine SPECIA de Maison-Alfort. Les ouvriers sont protégés et de nouvelles précautions sont prises pour ne pas entrer en contact avec le produit. Les usines comportent des salles à atmosphère contrôlée, ainsi que des salles stériles sur le modèle des blocs de chirurgie.

Par ailleurs, de nouvelles opérations pharmaceutiques apparaissent : la lyophilisation et l’enrobage par film. Ainsi la pénicilline est-elle isolée par Howard Florey (1898-1968), Ernst Boris Chain (1906-1979) et Norman Headley en 1940, à Oxford, grâce à la lyophilisation.

SPECIA. Usine de Maison-Alfort (Seine). Vue générale. Source : BIU Santé - Fonds Janot
SPECIA. Usine de Maison-Alfort (Seine). Vue générale. Source : BIU Santé – Fonds Janot

De nouvelles formes pharmaceutiques sont créées :

  • Les comprimés à double noyau : Le premier brevet est déposé en 1870. D’autres suivent en 1893, en 1917 et en 1935 pour les machines de fabrication. La méthode de fabrication de ces comprimés est longue et chère, mais elle diminue les risques d’incompatibilité. Les français en sont les premiers fabricants.Comprimés à double noyau
  • Les comprimés multi-couches : La couche est triple, comme pour la solutricine.
  • Les gélules : elles arrivent en France avec la pénicilline. Elles sont fabriquées dès 1875, aux États-Unis, alors que les Français préfèrent les cachets. L’exportation et la commercialisation des gélules en France est effective en 1951, avec le Laboratoire SPECIA. La première machine automatique pour les gélules est créée dans les années 1950.
  • Les gommes à mâcher à la pénicilline : elles sont fréquemment utilisées en pharmacie.Gommes à mâcher à la pénicilline
  • Les flacons multi doses de poudre stérile ou de lyophilisat : Ils sont dus au manque de verres pour les six injections à faire. Les six doses sont réunies en une seule grâce à des micro-doseuses.
  • Les comprimés hypodermiques : c’est l’alternative à la poudre, pour les Américains. Ils n’ont jamais été utilisés en France.Machines à comprimer rotative - Ed. Frogerais
  • Les ampoules, ou les seringues auto-injectables : elles sont découvertes en 1944, par un Français en déplacement aux États-Unis.

Ces nouvelles usines, ces nouvelles méthodes de fabrication et ces nouvelles formes pharmaceutiques seront utilisés pour la fabrication de tous les autres produits dans l’industrie pharmaceutique.

Pour aller plus loin

Fabrication de la pénicillineConférence. Les origines de la fabrication de la pénicilline en France. Retrouvez la vidéo de la conférence sur notre compte Periscope.

FLOREY, Howard Walter. CHAIN, Ernst Boris. The development of penicillin in medicine. Washington : V. S. Governm. Print. Office, 1945, 6 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

FROGERAIS, André. Les origines de la fabrication des antibiotiques en France. 2015. Disponible gratuitement sur HAL

Interview d’André Frogerais sur le blog de la BIU Santé

Laboratoires Roussel. Brochures sur la pénicilline. Consultables à la BIU Santé : ici.

Laboratoires Specia. Ce qu’il faut savoir de la Spécilline G : pénicilline G blanche cristallisée Rhône-Poulenc. Paris : Société Parisienne d’Expansion Chimique, 1948, 8 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

Spécilline. Pénicilline Rhône-Poulenc : sel de sodium. Specia, 1947, 47 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

Ernest Fourneau et la méthodologie en chimie thérapeutique, par Olivier Lafont

Olivier LafontTrès peu de travaux ont été effectués sur les chimistes du XXe siècle. C’est un terrain propice à la recherche et aux découvertes pour les chercheurs. Dans sa conférence, Olivier Lafont, président de la SHP, nous présente une partie de ses recherches sur Ernest Fourneau (1872-1949), fondateur de la chimie thérapeutique française.

Le cas de la découverte de la stovaïne est un exemple qui permet de comprendre comment ce chercheur concevait la méthodologie en chimie thérapeutique.

Ernest Fourneau à l'Institut Pasteur
Ernest Fourneau à l’Institut Pasteur

Ernest Fourneau souhaite trouver un produit qui avait la même fonction d’anesthésique local que la cocaïne présente dans les feuilles du cocaïer, arbuste qui pousse en Bolivie. Il simplifie la formule de la cocaïne en la réduisant à un ester benzoïque d’aminoalcool. Ainsi veut-il éviter les effets secondaires addictifs. Il prépare l’amyléine qui se montre active et dont il nomme le chlorhydrate stovaïne, par référence à la traduction anglaise de son nom. En Allemagne, Alfred Einhorn (1856-1917), chimiste, effectue les mêmes recherches et découvre le produit actif commercialisé sous le nom de Novocaïne®.

Dans l’entre-deux guerres, un fléau ravage les colonies françaises en Afrique : les trypanosomiases, ou le nagana pour les animaux. Le vecteur de cette maladie est la mouche tsé tsé. En Allemagne, Oskar Dressell prépare le Bayer 206 (suramine), molécule active dont la firme allemande gardait la formule secrète. Cependant, les Allemands n’exportent pas le médicament dans les colonies française. A l’Institut Pasteur, Ernest Fourneau s’empare de la question en essayant de reproduire le Bayer 206 grâce à l’étude des brevets de la firme allemande qui concernaient la chimie des acides naphtalènestrisulfoniques. Il synthétise de nombreux dérivés de ces acides et obtient une urée bisubstituée complexe : le Fourneau 309. Cette urée a les mêmes propriétés que le Bayer 206 contre le trypanosome.

Ernest Fourneau (vers 1930)
Ernest Fourneau (vers 1930)

Ensuite, il réalise la première pharmacomodulation autour de cette structure. Il prévoit la synthèse de nouvelles molécules et modifie leur structure chimique en fonction de l’activité thérapeutique souhaitée. La première molécule trouvée est confirmée comme étant la bonne, soit la même que celle synthétisée par Oskar Dressell. Cette méthodologie est alors enseignée aux étudiants : c’est l’anti-sérendipité.

En 1945, Ernest Fourneau doit démissionner de l’Institut Pasteur car il est inquiété à cause de son passage dans de nombreux laboratoires en Allemagne. La chimie allemande était une référence à l’époque. Les recherches et les études sur les chimistes au cours de cette période peuvent constituer une piste de choix car les archives sont désormais accessibles et ont été très peu exploitées jusqu’à aujourd’hui.

Pour aller plus loin

DEBUE-BARAZER, Christine. Les implications scientifiques et industrielles du succès de la stovaïne : Ernest Fourneau (1872-1949) et la chimie des médicaments en France. Basel : Schwabe Verlag, 2007, 29 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

LAUNOY, Léon. NICOLLE, Pierre. PRIEUR, Marie. Recherches sur la thérapie et la prévention du Nagana expérimental de la souris et du chat avec le 205 Bayer – 309 Fourneau. Paris : Masson, 1930, 8 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

LAUNOY, Léon. NICOLLE, P. PRIEUR, M. De l’action synergique du 205 Bayer – 309 Fourneau et de quelques composés organiques d’antimoine, dans la Trypanosomiase expérimentale à Trypanosoma congolense de la souris. Paris : Masson, 1932, 12 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

PRIEUR, Marie. Contribution à l’étude clinique et à la thérapeutique curative et préventive de quelques trypanosomiases expérimentales, en particulier du nagana expérimental du chat : par le 205 Bayer – 309 Fourneau… Paris : imprimerie de N. L. Danzig, 1931, 144 p. Consultable à la BIU Santé : ici.

 

Date de la prochaine séance de la SHP : le mercredi 22 mars 2017.

Sidonie Vicet

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